La historia comienza con una joven, llamada Lucy, escapando de unas instalaciones de investigación en una isla cercana a la costa de Kamakura en la prefectura de Kanagawa, Japón. Desarmada y desnuda, a excepción de un casco de metal que oculta sus rasgos, consigue salir del recinto tras desmembrar y asesinar a varios guardias y empleados utilizando una especie de poderes sobrenaturales. Momentos antes de escapar, un francotirador le dispara a la cabeza con un fusil de calibre ., provocándole una herida leve al partir el casco y descubriendo dos protuberancias óseas, como pequeños cuernos, saliendo de su cabeza; tras esto, la joven cae inconsciente por un acantilado al mar.
A la mañana siguiente, un joven llamado Kōta se traslada a Kamakura para comenzar sus estudios en la universidad. Es recibido por Yuka, su prima, que le permite alojarse en una vieja y abandonada posada (ryokan, en japonés) de su familia a cambio de que la mantenga limpia y cuidada. El pasado de ambos está ensombrecido por las trágicas muertes del padre y la hermana de Kōta cuando eran niños, aunque éste no parece recordar las circunstancias exactas del suceso. Kōta y Yuka pasean esa tarde por la playa de Yuigahama, donde encuentran a Lucy. A causa del impacto en la cabeza, ésta desarrolla una doble personalidad; a diferencia de la sádica e impasible Lucy, la nueva personalidad es dócil, inofensiva e incapaz de decir otra cosa que Nyu(motivo por el que Kōta y Yuka deciden llamarla así). Sin saber qué hacer con ella, y a pesar de los extraños cuernos de su cabeza, la llevan a la posada para curarle la herida y cuidarla. Mientras tanto, el director Kurama, responsable de los laboratorios de investigación, envía a la unidad de operaciones especiales de la policíajaponesa, el SAT, en busca de la diclonius. Bando, un miembro de la unidad especialmente violento e impulsivo, encuentra en la playa a Nyu, que ha huido de la posada después de que Kōta la reprenda por romper un recuerdo de su hermana. Al ser atacada por Bando, la personalidad de Lucy aflora sesgándole el brazo derecho, rompiéndole el izquierdo e hiriéndolo en los ojos. No obstante, no acaba con él al volver a tomar el control la personalidad de Nyu. Mayu, una niña sin hogarque huyó de casa ante los abusos de su padrastro, atiende a Bando evitando que muera desangrado.
Ante el fracaso del SAT, Kurama envía en busca de Lucy a Nana, una joven silpelit con una fuerte dependencia hacia él. Cuando ambas diclonius se encuentran, entablan un feroz combate del que Nana sale finalmente derrotada tras ser desmembrada por Lucy ante la presencia de Mayu. Justo antes de que remate a la silpelit, Kurama aparece con refuerzos, consigue ahuyentarla y rescatar a Nana. La personalidad de Lucy es inhibida de nuevo y vuelve a la posada. Kōta y Yuka se la llevan consigo a la universidad para no dejarla sola durante el día. Allí asisten a una clase impartida por el profesor Kakuzawa, relacionado con las instalaciones de investigación, quien reconoce a la diclonius y engaña a los jóvenes haciéndose pasar por un familiar para que la dejen a su recaudo. La intención del profesor es reproducirse con ella y convertirse así en el dirigente de una nueva raza dominante que sustituya a los humanos. Tras contarle sus planes, resurge la personalidad de Lucy, que lo decapita y huye. Kōta, intranquilo, vuelve al despacho de Kakuzawa y se encuentra con Arakawa, una investigadora que colaboraba con éste en la creación de una vacuna contra el virus que los diclonius transmiten mediante sus vectores; ambos descubren el cuerpo decapitado de Kakuzawa y la joven aconseja a Kōta que se marche mientras ella se hace cargo de la situación.Sin embargo, es secuestrada por el director Kakuzawa, padre del profesor y principal responsable de las investigaciones con los diclonius, obligándola a trabajar para él. Por otro lado, finalmente Kōta y Yuka encuentran a Nyu cerca del santuario Sasuke Inari y adoptan a Mayu, que se queda a vivir con ellos en la posada.
El director Kurama consigue salvar a Nana y le proporciona unas prótesis que pueda manejar con sus vectores y le permitan desenvolverse. Desobedeciendo a Kakuzawa, que había ordenado la muerte de la silpelit, Kurama le permite marchar de las instalaciones con la esperanza de que pueda tener una vida normal y la promesa de que un día irá a buscarla. Tras encontrarse de nuevo con Mayu, Nana es finalmente admitida en la posada como un miembro más de la familia.
El director Kakuzawa, al enterarse de la desobediencia de Kurama, envía a la silpelit más poderosa que tienen recluida en los laboratorios, Mariko, la hija de Kurama que fue concebida tras ser infectado por otra diclonius. En el puente hacia la isla de Enoshima, Mariko y Nana se enfrentan, resultando derrotada esta última, aunque Kurama impide que su hija la mate. Kakuzawa hace detonar en la atmósfera un misil armado con una carga del virus diclonius para infectar a la población de Japón y acelerar su propagación a nivel mundial. Mientras tanto, Mariko y Lucy entablan un combate en el que la silpelit perece y la diclonius pierde ambos cuernos, quedando presuntamente anulada su personalidad.
Tras unos meses, el resultado de la infección a gran escala se revela con la gestación generalizada de bebés que manifiestan las malformaciones típicas de los diclonius. Kakuzawa envía nuevas fuerzas en busca de Lucy para completar su plan de reproducirse con ella y fundar una dinastía gobernante en un mundo futuro sin humanos. Bando, que se había ocultado con Kurama en las playas de Kamakura tras perder éste el juicio a causa de la muerte de Mariko, rechaza una primera avanzadilla en la que Nana y Mayu son atacadas. No obstante, encuentra a Nyu y le dispara, resurgiendo la personalidad de Lucy y enfrentándose a él. En el fragor de la batalla, Mayu aparece y trata de detenerlos, mas la joven, impasible ante sus ruegos, le ataca; Bando salva a la niña al interponerse entre ellas pero su cuerpo resulta partido en dos a la altura de su cintura, dándosele por muerto. Aun así, también hiere a Lucy, recuperando el control del cuerpo de la diclonius la personalidad de Nyu.
Poco tiempo después, una nueva oleada de esbirros de Kakuzawa encuentra a los habitantes de la posada y Kōta recibe un disparo al tratar de detenerlos. Al verle herido, Lucy reaparece y masacra a la mayor parte de los intrusos. Al presenciarlo, Kōta recuerda su pasado y cómo la diclonius mató a su padre y a su hermana pequeña. Lucy persigue al resto de extraños, aunque finalmente es reducida y llevada de vuelta a la isla de los laboratorios de investigación. Una vez allí, Kakuzawa le presenta a su hija Anna, convertida en un ser monstruoso y omnisciente mediante el aumento de su capacidad craneal en cientos de veces, y a su propio medio hermano, engendrado por Kakuzawa al violar a la madre de Lucy. Ésta, enfurecida, destruye los cimientos de la isla, despedaza a Anna y decapita a los dos varones Kakuzawa. Mientras tanto, Arakawa consigue hallar la vacuna contra el virus diclonius y escapar del lugar en destrucción.
Lucy vuelve a Kamakura y encuentra a Kōta, que le pide ir hasta el faro de Enoshima donde trata de convencerla para que deje de matar; no obstante, Kurama aparece y dispara a la diclonius hiriendo de gravedad al muchacho, quien interpone su cuerpo para salvarla. Forzando su poder, la joven evita que Kōta muera al detener la hemorragiasacrificando su propio cuerpo, que empieza a fundirse. El resto de habitantes de la posada se reúne con ellos pero son atacados por las fuerzas armadas de Japón. Ante la proximidad de su muerte, Lucy y Nyu son inhibidas por Kaede, la personalidad original de la niña diclonius, quien enloquecida se dispone a destruir el mundo antes de morir. Sin embargo, a petición de la propia Kaede tras ser consciente de sus actos, Kōta acaba con la vida de la diclonius.
Cuatro meses después, Kōta se recupera completamente de sus heridas y la vida de los protagonistas vuelve a la normalidad. Gracias a la vacuna de Arakawa, la población mundial está a salvo del virus diclonius. En un giro inesperado para el carácter de la historia, se descubre que varios personajes presuntamente muertos han sobrevivido, como Bando, que se reúne con Mayu en la playa de Kamakura. Por otro lado, Yuka y Kōta confirman su relación. Unos diez años más tarde, Kōta, acompañado de la hija que tuvo con Yuka, Nyu, vuelve como cada año durante el festival de verano al bosque donde conoció a Kaede. En esa ocasión, su hija encuentra enterrada una nota que la diclonius le dejó el verano en que se conocieron cuando eran niños, en la que le declaraba su amor. En ese momento aparecen unas gemelas apellidadas Kaede buscándolo, insinuándose que las personalidades de Kaede y Nyu se han reencarnado.
